Mažos molekulinės masės heparinai

Čia yra mažos molekulinės masės heparinų ir medžiagų, turinčių panašų veikimo mechanizmą, preparatai, kurie blokuoja kraujo krešėjimo Xa faktoriaus veikimą.

Yra kontraindikacijų. Prieš pradėdami vartoti, pasitarkite su gydytoju.

Kiti tos pačios klasės nariai: nefrakcionuotas heparinas

Čia yra visi vaistai, mažinantys kraujo krešėjimą.

Čia galite užduoti klausimą arba palikti atsiliepimą apie vaistą (prašome nepamiršti pranešimo tekste nurodyti vaisto pavadinimo).

Preparatai, kurių sudėtyje yra Nadroparino (Nadroparino kalcis, ATC kodas (ATC) B01AB06)
Dažno išleidimo formos (daugiau nei 100 pasiūlymų Maskvos vaistinėse)
vardasIšleidimo formaPakuotė, vntGamintojo šalisKaina Maskvoje, rPasiūlymai Maskvoje
Fraksiparinasinjekcinis tirpalas, 2850 TV (anti-Xa) 0,3 ml, švirkštedešimtPrancūzijoje, Glaxo ir Sanofi2049- (vidutiniškai 3030↗) -4778209↘
Fraksiparinasinjekcinis tirpalas, 3800 TV (anti-Xa) 0,4 ml, švirkštedešimtPrancūzijoje, Glaxo ir Sanofi2000 m. (Vidurkis 2890↗) - 4239157↘
Fraksiparinasinjekcinis tirpalas, 5700 TV (anti-Xa), 0,6 ml, švirkštedešimtPrancūzijoje, Glaxo ir Sanofi2900 - (vidutiniškai 3057↘) - 8950319↘
Fraksiparinasinjekcinis tirpalas, 7600 TV (anti-Xa) 0,8 ml, švirkštedešimtPrancūzijoje, Glaxo ir Sanofi2800 - (vidutiniškai 4734↗) - 6354102↘
Retai randamos išleidimo formos (mažiau nei 100 pasiūlymų Maskvos vaistinėse)
„Fraxiparine Forte“ („Fraxiparine Forte“)injekcinis tirpalas, 11 400 TV (anti-Xa) 0,6 ml, švirkštedešimtPrancūzija, Glaxo2857 - (vidutiniškai 3330↗) - 65957↘
Preparatai, kurių sudėtyje yra sulodeksido (sulodexide, ATC kodas (ATC) B01AB11)
Dažno išleidimo formos (daugiau nei 100 pasiūlymų Maskvos vaistinėse)
Laivo mokėjimas Fkapsulės 250 LE50Italija, Alfa Wasserman2177 - (vidutiniškai 2579↗) - 3611524↘
Laivo mokėjimas Finjekcinis tirpalas, 600LE, 2 ml, ampulėjedešimtItalija, Alfa Wasserman1299 - (vidurkis 1791↗) - 2527541↘
Preparatai, kurių sudėtyje yra natrio enoxaparino (ATC kodas B01AB05)
Dažno išleidimo formos (daugiau nei 100 pasiūlymų Maskvos vaistinėse)
vardasIšleidimo formaPakuotė, vntGamintojo šalisKaina Maskvoje, rPasiūlymai Maskvoje
Clexaneinjekcinis tirpalas, 2 000 TV (anti-Xa) 0,2 ml, švirkšte2Prancūzija, Aventis2 vienetams: 374– (vidutiniškai 369) –1802;
už 10 vnt: 1609– (vidutiniškai 1767) –1876
186↘
Clexaneinjekcinis tirpalas, 4 000 TV (anti-Xa) 0,4 ml švirkštedešimtPrancūzija, Aventis2300 - (vidutiniškai 2855↗) - 3250282↘
Clexaneinjekcinis tirpalas, 6 tūkst. TV (anti-Xa) 0,6 ml švirkšte2Prancūzija, Aventis650 - (vidurkis 842↗) - 1008358↘
Clexaneinjekcinis tirpalas, 8 tūkst. TV (anti-Xa) 0,8 ml, švirkštedešimtPrancūzija, Aventis3692 - (vidutiniškai 4468↘) - 5121251↘
Retai randamos išleidimo formos (mažiau nei 100 pasiūlymų Maskvos vaistinėse)
Anfibrainjekcinis tirpalas 10000anti-Ha ME / ml 0,4mldešimtRusija, Veropharmas1500– (1999 m. Vidurkis) –240048↗
Hemapaxanasinjekcinis tirpalas, 2 000 TV (anti-Xa) 0,2 ml, švirkšte6Italija, Farmaco822 - (vidutiniškai 910↘) - 108854↘
Hemapaxanasinjekcinis tirpalas, 4 000 TV (anti-Xa) 0,4 ml švirkšte6Italija, Farmaco960 - (vidutiniškai 1028↘) - 116649↗
Hemapaxanasinjekcinis tirpalas, 6 tūkst. TV (anti-Xa) 0,6 ml švirkšte6Italija, Farmaco1130 - (vidutiniškai 1294↘) - 140054↘
Preparatai, kuriuose yra dalteparino (natrio dalteparinas, ATC kodas B01AB04)
Retai randamos išleidimo formos (mažiau nei 100 pasiūlymų Maskvos vaistinėse)
vardasIšleidimo formaPakuotė, vntGamintojo šalisKaina Maskvoje, rPasiūlymai Maskvoje
Fragminasinjekcinis tirpalas, 5 tūkst. TV (anti-Xa) 0,25 ml, stikliniame švirkštedešimtVokietija, vaistinė1450 - (vidutiniškai 2451↗) - 430029↘
Fragminasinjekcinis tirpalas, 2500 TV (anti-Xa), 0,25 ml, stikliniame švirkštedešimtVokietija, vaistinė1127 - (vidutiniškai 1289) - 165973↘
Fragminasinjekcinis tirpalas 7500 TV 0,3 mldešimtVokietija, Wetter85111↘
Fragminasinjekcinis tirpalas, 10 tūkst. TV (anti-Xa) 1 ml ampulėjedešimtBelgija, „Pfizer“2450 - (vidutiniškai 2451↘) - 430029↘
Preparatai, kurių sudėtyje yra antitrombino III (Antitrombinas III, ATC kodas (ATC) B01AB02)
Retai randamos išleidimo formos (mažiau nei 100 pasiūlymų Maskvos vaistinėse)
vardasIšleidimo formaPakuotė, vntGamintojo šalisKaina Maskvoje, rPasiūlymai Maskvoje
Antitrombinas III Žmogusliofilizatas injekciniam tirpalui ruošti, 500 TV buteliuke1Austrija, Baxteris7000 - (vidutiniškai 9139↘) - 1940047↘
Antitrombinas III Žmogusliofilizatas injekciniam tirpalui ruošti, 1000 TV buteliuke1Austrija, Baxteris9592 - (vidutiniškai 35700↗) - 3670048↗
Preparatai, kurių sudėtyje yra bemiparino (natrio bemiparino, ATC kodas (ATC) B01AB12)
Retai randamos išleidimo formos (mažiau nei 100 pasiūlymų Maskvos vaistinėse)
vardasIšleidimo formaPakuotė, vntGamintojo šalisKaina Maskvoje, rPasiūlymai Maskvoje
„Cibor 2500“ („Cibor 2500“)injekcinis tirpalas, 2500 TV (anti-Xa), 0,2 ml, stikliniame švirkšte2 ir 10Ispanija, ROVI440–223022↘
„Cibor 3500“ („Cibor 3500“)injekcinis tirpalas, 3500 TV (anti-Xa) 0,5 ml, stikliniame švirkšte2 ir 10Ispanija, ROVI2 vienetams: 630–700;
10 vnt.: 2759 - (vidutiniškai 3160) - 3780
37↗

Fraxiparin (Nadroparin) - oficialios naudojimo instrukcijos. Receptinis vaistas, informacija skirta tik sveikatos priežiūros specialistams!

Klinikinė ir farmakologinė grupė:

Tiesiogiai veikiantis antikoaguliantas - mažos molekulinės masės heparinas

farmakologinis poveikis

Nadroparino kalcis yra mažos molekulinės masės heparinas (LMWH), gaunamas depolimerizuojant iš standartinio heparino, yra glikozaminoglikanas, kurio vidutinė molekulinė masė yra 4300 daltonų..

Rodo didelį gebėjimą prisijungti prie kraujo plazmos baltymų antitrombino III (AT III). Šis prisijungimas lemia spartesnį Xa faktoriaus slopinimą, kuris paaiškina didelį antitrombotinį nadroparino potencialą..

Kiti antitrombozinį nadroparino poveikį sukeliantys mechanizmai yra audinių faktoriaus transformacijos inhibitoriaus (TFPI) aktyvacija, fibrinolizės aktyvinimas tiesiogiai iš audinio plazminogeno aktyvatoriaus atpalaidavimo iš endotelio ląstelių ir kraujo reologinių savybių modifikavimas (kraujo klampumo sumažėjimas ir trombocitų bei granulocitų membranos pralaidumo padidėjimas)..

Nadroparino kalcis pasižymi didesniu anti-Xa faktoriaus aktyvumu, palyginti su anti-IIa faktoriu ar antitrombotiniu poveikiu, ir pasižymi tiesioginiu ir ilgalaikiu antitrombotiniu aktyvumu..

Palyginti su nefrakcionuotu heparinu, nadroparinas turi mažesnį poveikį trombocitų funkcijai ir agregacijai bei silpnai veikia pirminę hemostazę..

Profilaktinėmis dozėmis nadroparinas nesukelia ryškaus APTT sumažėjimo.

Gydymo metu didžiausio aktyvumo laikotarpiu APTT galima padidinti iki 1,4 karto didesnės nei standartinės vertės. Šis pailgėjimas atspindi likusį antitrombotinį kalcio nadroparino poveikį.

Farmakokinetika

Farmakokinetinės savybės nustatomos atsižvelgiant į plazmos anti-Xa faktoriaus aktyvumo pokyčius.

Po oda švirkščiant, Cmax kraujo plazmoje pasiekiama po 3–5 valandų, nadroparinas absorbuojamas beveik visiškai (apie 88%). Vartojant į veną, didžiausias anti-Xa aktyvumas pasiekiamas per mažiau nei 10 minučių, T1 / 2 - apie 2 valandas.

Metabolizuojamas daugiausia kepenyse desulfacijos ir depolimerizacijos būdu.

Po oda sušvirkštus, T1 / 2 yra apie 3,5 valandos, tačiau anti-Xa aktyvumas išlieka mažiausiai 18 valandų po nadroparino sušvirkštimo 1900 anti-Xa ME dozėje..

Farmakokinetika ypatingose ​​klinikinėse situacijose

Vyresnio amžiaus pacientams dėl fiziologinio inkstų funkcijos pablogėjimo sulėtėja nadroparino eliminacija. Norint įvertinti šios grupės pacientų inkstų nepakankamumą, reikia įvertinti ir tinkamai pakeisti dozę.

Klinikiniuose nadroparino farmakokinetikos tyrimuose, skiriant į veną pacientams, kuriems yra įvairaus sunkumo inkstų nepakankamumas, nustatyta koreliacija tarp nadroparino klirenso ir kreatinino klirenso. Palyginus gautas vertes su sveikų savanorių vertėmis, nustatyta, kad pacientams, sergantiems lengvu inkstų nepakankamumu (CC 36–43 ml / min.), AUC ir T1 / 2 padidėjo atitinkamai iki 52% ir 39%, o nadroparino klirensas plazmoje sumažėjo iki 63% normaliųjų verčių.

Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu (CC 10–20 ml / min.), AUC ir T1 / 2 padidėjo atitinkamai iki 95% ir 112%, o nadroparino plazmos klirensas sumažėjo iki 50% normalių verčių. Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu (CC 3–6 ml / min.) Ir hemodializuojamiems, AUC ir T1 / 2 padidėjo atitinkamai iki 62% ir 65%, o nadroparino klirensas plazmoje sumažėjo iki 67% normalių verčių..

Tyrimo rezultatai parodė, kad pacientams, sergantiems lengvo ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumu (CC> 30 ml / min ir 70%), gali būti stebimas nedidelis nadroparino kaupimasis.0,438000,65700

Pacientai, turintys didelę trombo susidarymo riziką (dažniausiai intensyvios terapijos skyriuose / kvėpavimo nepakankamumas ir (arba) kvėpavimo takų infekcija ir (arba) širdies nepakankamumas) Fraxiparinas skiriamas po oda 1 kartą per dieną, atsižvelgiant į paciento kūno svorį. Fraksiparinas vartojamas per visą trombų susidarymo rizikos laikotarpį.

Fraxiparino dozė, skiriama 1 kartą per dieną:

Kūno svoris (kg)Fraksiparino tūris (ml)Anti-Ha (ME)
700,65700

Gydant nestabilią krūtinės angina ir miokardo infarktą be Q bangos, Fraxiparine skiriama po oda 2 kartus per dieną (kas 12 valandų). Gydymo trukmė paprastai yra 6 dienos. Klinikinių tyrimų metu pacientams, kuriems buvo nestabili krūtinės angina / miokardo infarktas ir nebuvo Q bangos, Fraxiparinas buvo skiriamas kartu su acetilsalicilo rūgštimi, skiriant 325 mg paros dozę..

Pradinė dozė švirkščiama į veną vienkartine injekcija, po to - po oda. Dozė nustatoma atsižvelgiant į kūno svorį - 86 anti-Ha TV / kg.

Kūno svoris (kg)Pradinė dozė švirkščiant į venąDozės sekančiai injekcijai į SC (kas 12 valandų)Anti-Ha (ME)
šimtas1,0 ml1,0 ml9500

Gydant tromboemboliją, kuo anksčiau reikia vartoti geriamuosius antikoaguliantus (nebent tai draudžiama). Fraxiparine terapija nenutraukiama, kol nebus pasiektos tikslinės protrombino laiko vertės. Vaistas skiriamas po oda 2 kartus per dieną (kas 12 valandų), įprasta kurso trukmė yra 10 dienų. Dozė priklauso nuo paciento kūno svorio, esant 86 anti-Ha TV / kg kūno svorio.

Dozė skiriama 2 kartus per dieną, trukmė 10 dienų

Kūno svoris (kg)Tūris (ml)Anti-Ha (ME)
900,98550

Kraujo krešėjimo ekstrakorporinėje kraujotakos sistemoje prevencija hemodializės metu

Fraxiparino dozė turi būti nustatoma kiekvienam pacientui atskirai, atsižvelgiant į technines dializės sąlygas.

Kiekvieno seanso pradžioje fraksiparinas įšvirkščiamas į dializės kilpos arterinę liniją. Pacientams, kuriems nėra padidėjęs kraujavimo pavojus, rekomenduojamos pradinės dozės nustatomos atsižvelgiant į kūno svorį, tačiau jų pakanka 4 valandų dializės sesijai..

Injekcija į dializės kilpos arterinę liniją dializės sesijos pradžioje

Kūno svoris (kg)Tūris (ml)Anti-Ha (ME)
700,65700

Pacientams, kuriems padidėjusi kraujavimo rizika, galite vartoti pusę rekomenduojamos vaisto dozės.

Jei dializės seansas trunka ilgiau nei 4 valandas, gali būti skiriamos papildomos mažos Fraxiparine dozės.

Vėlesnių dializių metu dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į pastebėtą poveikį.

Gydant dializę pacientas turi būti stebimas dėl galimo kraujavimo ar trombų susidarymo požymių dializės sistemoje.

Vyresnio amžiaus pacientams dozės koreguoti nereikia (išskyrus pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi). Prieš pradedant gydymą Fraxiparine, rekomenduojama stebėti inkstų funkcijos rodiklius.

Pacientams, sergantiems lengvo ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumu (CC> 30 ml / min ir 1/10), dažnai (> 1/100, 1/1000, 1/10 000, 30 ml / min ir

Mažos molekulinės masės heparinai gydant kritines sąlygas

I. E. Nikitsky, S. V. Obolensky (Anesteziologijos ir intensyviosios terapijos skyrius, MAPO, Sankt Peterburgas)

70-aisiais buvo išsiaiškinta, kad pakeitus paprastojo heparino fizikines ir chemines savybes, galima žymiai pagerinti jo farmakologinio poveikio spektrą, nes tik maždaug 1/3 heparino molekulės nustato jo antikoaguliantų aktyvumą. Devintojo dešimtmečio antroje pusėje kelios farmacijos kompanijos sukūrė įvairius mažos molekulinės masės heparinų preparatus (ardepariną, daltepariną, nadropariną, parnapariną, revipariną, tinzapariną, sertopariną, enoksapariną). Norint gauti mažos molekulinės masės heparinus, naudojami įprasto heparino cheminės arba fermentinės depolimerizacijos metodai. Komercinių mažos molekulinės masės heparinų preparatų molekulinė masė yra nuo 4000 iki 6500 daltonų. Mažos molekulinės masės heparinai (LMWH) nuo įprasto heparino skiriasi mažesniu gebėjimu katalizuoti trombino inaktyvaciją (f. IIa), palyginti su Xa faktoriaus inaktyvacija. Įprasto heparino aktyvumo santykis yra 1: 1, palyginti su Xa ir IIa faktoriais, tuo tarpu komercinių LMWH preparatų santykis yra nuo 2: 1 iki 4: 1. Po poodinio vartojimo heparinų natrio druskos rečiau sukelia poodines hematomas nei kalcio druskos..

Biologinis heparinų aktyvumas priklauso nuo jų molekulių ilgio: didelės molekulinės masės heparino frakcijos vienodai slopina tiek trombino, tiek ph.Xa aktyvumą, mažos molekulinės frakcijos (molekulinė masė mažesnė nei 5400 daltonų) turi tik anti-ph.Xa aktyvumą..

Nustatyta, kad antitrombozinis AT-III poveikis priklauso nuo jo gebėjimo slopinti f.Xa aktyvumą, o ne nuo gebėjimo slopinti trombino aktyvumą. Todėl mažų ir didelių molekulinių heparino frakcijų antikoaguliacinis poveikis teoriškai turėtų būti toks pat, jei jos katalizuoja F.Xa inaktyvavimą antitrombinu III tokiu pat mastu. Mažos molekulinės masės heparino frakcijos pasižymi dideliu antikoagulianto aktyvumu, nepaisant to, kad jos nedidina APTT, kuris dažniausiai naudojamas įprastų heparino preparatų biologiniam aktyvumui įvertinti. Tačiau LMWH vartojimas yra susijęs su nedideliu, bet statistiškai reikšmingu kraujavimo padidėjimu..

Enoxaparinas (Clexane, Lovenox) yra mažos molekulinės masės heparinas, kurį sukūrė Rhone Poulenc Rorer tyrimų ir plėtros departamentas. Vaistas gaminamas kontroliuojamai depolimerizuojant heparino benzilo esterį, ir jame yra trumpos mukopolisaharidų grandinės, kurių vidutinė molekulinė masė yra 4500 daltonų. Enoxaparinas buvo sukurtas taip, kad padidintų antitrombozinį poveikį, kad būtų sumažinta kraujavimo rizika. Enoxaparinas yra dvigubai veiksmingesnis nei heparinas ir tris kartus veiksmingesnis nei Dextran 70, mažindamas apatinių galūnių giliųjų venų trombozės dažnį didelės rizikos atvejais, pasižymi dideliu afinitetu AT-III ir pasižymi dvejopu veikimo mechanizmu kraujo krešėjimo kaskadoje. Kaip ir heparinas, enoksaparinas slopina trombiną, tačiau jis taip pat veikia protrombinazę (f.Xa, f.V, kalcis ir fosfolipidas). Enoxaparinas nedaro įtakos trombocitų funkciniam aktyvumui, kuris yra kliniškai svarbus, nes Manoma, kad heparino sąveika su trombocitais gali sukelti šalutinį poveikį, susijusį su kraujavimu ir tromboze. Yra prielaida, kad antitrombozinis heparinų aktyvumas yra susijęs su F. Xa slopinimu, o hemoraginis aktyvumas atsiranda dėl veikimo F. ​​IIa..

Enoxaparinas susideda iš mažų mukopolisaharidų fragmentų mišinio, jo molekulinė masė yra 45 000 daltonų..

Gamybos procesas ir heparino šaltinis vaidina tam tikrą įtaką LMWH savybėms, daro įtaką heparino darinių saugumui (pavyzdžiui, galvijų heparinas labiau linkęs sukelti trombocitopeniją). Enoxaparinas gaunamas iš kiaulių žarnyno heparino gleivinės. Jis yra sukurtas natrio druskos pavidalu, nes šioje formoje adsorbcija yra didžiausia po poodinės injekcijos, o individualaus jautrumo skirtumai yra mažiausi. Enoxaparine yra 31,2% trumpųjų grandinių, kurių molekulinė masė yra mažesnė nei 2500 daltonų.

Biologinės enoksaparino savybės

Enoksaparinas slopina f.Xa, panašiai kaip heparinas, tačiau slopina f.IIa jo aktyvumą. Enoxaparinas slopina protrombinazės kompleksą, blokuodamas trombino susidarymą, ir tiesiogiai slopina trombiną. Enoksaparinas praktiškai neturi pastebimo poveikio trombocitų funkcijai, jungiasi su silpnesnėmis endotelio ląstelėmis, dėl to sumažėja hemoraginis poveikis ir pagerėja biologinis prieinamumas, palyginti su heparinu..

Įrodyta, kad 1 mg enoksaparino turi tokį patį anti-Xa aktyvumą kaip 0,67 mg nefrakcionuoto (NG). Po poodinės enoksaparino injekcijos pacientui prieinamas beveik visas anti-Xa aktyvumas, tuo tarpu po oda švirkščiant NG, efektyvus yra tik 1/3 anti-Xa aktyvumo. 1 mg enoksaparino anti-IIa aktyvumas yra lygus 0,16 mg NG. Šis enoksaparino poveikis trombinui yra susijęs su ne tokiu ryškiu aktyvuoto dalinio tromboplastino laiko (APTT) poveikiu. 1 mg enoksaparino antikoaguliantinis aktyvumas, veikdamas vidinį krešėjimo kelią, yra maždaug lygus 0,107 mg NG..

Kai krešėjimo procesą skatina išorinis kelias, pagrindinis heparino veikimas yra blokuoti trombino katalizinį aktyvumą. Enoxaparinas ne tik slopina trombino aktyvumą, bet ir apsaugo nuo naujų trombino molekulių susidarymo. Trumpos enoksaparino grandinės nedaro tiesioginio poveikio trombinui, o tik slopina protrombinazės kompleksą.

Tarptautinis enoksaparino standartas, naudojamas gaminant biologinį aktyvumą, yra toks:

1 mg enoksaparino yra 100 TV F.Xa inhibitoriaus, 27ME F.IIa inhibitoriaus, 32ME krešėjimo inhibitoriaus..

Nustatyta, kad NG sukelia trombocitų agregaciją, kai koncentracija yra nuo 0,25 iki 100 μg / ml, o enoksaparinas nesukelia trombocitų agregacijos, kai koncentracija yra mažesnė nei 2,5 μg / ml, o tai sukelia mažesnę trombocitopeniją, sukeliančią trombozę ir kraujavimą..

NG, kai koncentracija beveik visiškai slopina trombino susidarymą trombocitų turinčioje plazmoje, sukelia tik trombino susidarymo trombocitais turtingoje plazmoje vėlavimą, nedarant reikšmingo poveikio susidariusio trombino kiekiui. Tai galima paaiškinti trombocitų faktoriaus 4 (TF4) išsiskyrimu iš aktyvuotų trombocitų, kuris slopina hepariną. Enoxaparinas ne tik sukelia vėlavimą, bet ir slopina trombino susidarymą plazmoje, kurioje gausu trombocitų, o tai rodo, kad enoksaparinas yra mažiau jautrus TF4. Trumpos enoksaparino grandinės jungiasi su TF4 ir neutralizuoja jį. Ilgos grandinės slopina trombiną. Enoxaparinas slopina protrombinazės kompleksą (kuriame yra f.Xa), slopina trombino susidarymą, taip pat tiesiogiai inaktyvuoja trombiną. Enoksaparino slopinamas protrombinazės aktyvumas skiriasi nuo anti-Xa aktyvumo, tai yra tiesiog junginio poveikis izoliuotam faktoriui, o ne bendrajam vaizdui in vivo (Hemker, 1987)..

Enoxaparinas silpniau jungiasi su žmogaus endotelio ląstelėmis, silpniau jas slopina.

Tai nedaro įtakos trombocitų agregacijai, kurią sukelia ADP, adrenalinas, kolagenas ir arachidono rūgštis (Valenga, 1985).

Audinių faktoriaus kelio inhibitorius (IPTF) yra krešėjimo faktorius ties išoriniu keliu, kuris buvo aktyviai tiriamas per pastaruosius penkerius metus. IPTP tikriausiai veikia audinių faktoriaus kelią dviem etapais: pirma, jis suriša ir inaktyvuoja f.Xa, o po to suriša ir slopina TF-TF / f.VIIIa kompleksą, sudarydamas ketvirtinį slopinamąjį kompleksą TF-f.VIIIa / IPTP-f.Xa. Įrodyta, kad enoksaparinas, kaip ir heparinas, greitai sukelia IPTP išsiskyrimą po intraveninio ir poodinio vartojimo (Drugs, 1992)..

Eksperimentinė vaisto farmakologija

Primatų anti-Xa aktyvumas plazmoje buvo didesnis ir stabilesnis po oda sušvirkšto 1 mg / kg enoksaparino, palyginti su 1 mg / kg nefrakcionuoto heparino. Praėjus 12 ir 24 valandoms po injekcijos, kraujo plazmoje nustatomas anti-Xa aktyvumas, kuris nepastebėtas įvedant hepariną. Primatams buvo įrodyta, kad po oda suleidus tris skirtingas enoksaparino dozes (50, 100 ir 200 TV anti-Xa / kg), atsiranda nuo dozės priklausomas anti-Xa ir anti-IIa aktyvumas; anti-Xa aktyvumas buvo didesnis nei anti-IIa aktyvumas.

Įrodyta, kad triušiams suleidus į veną tokias pačias nefrakcionuoto heparino ir enoksaparino dozes, anti-Xa aktyvumas plazmoje būna toks pats; tačiau enoksaparinas sukėlė mažesnį anti-IIa aktyvumą.

Sušvirkštas šunims po oda, 2,5 mg / kg enoksaparino turėjo tą patį antitrombozinį poveikį kaip ir po oda sušvirkštas 10 mg / kg heparino. Įvedus 1 mg / kg enoksaparino 24 valandas, pasireiškė ryškesnis ir ilgesnis antitrombozinis poveikis nei tos pačios heparino svorio dozės. Tačiau švirkščiant į veną pagal tą patį eksperimentinį modelį, enoksaparino ED50 vertė buvo didesnė nei heparino (45 μg / kg, palyginti su 30 μg / kg)..

Antitrombozinis enoksaparino aktyvumas buvo tiriamas atliekant ekstrakorporinę avių kraujo apytaką. Tačiau enoksaparinas ir heparinas yra vienodai veiksmingi užkertant kelią krešėjimui ekstrakorporinėse ligose..

Enoksaparino farmakokinetika

Heparino ar enoksaparino kiekiui kraujyje įvertinti nėra paprasto tiesioginio metodo. Enoksaparino farmakokinetika buvo tiriama atsižvelgiant į jo poveikį krešėjimo faktoriams (f.Xa ar f.IIa) arba atliekant bendruosius krešėjimo testus (APTT). Enoksaparino biologinis prieinamumas yra daugiau kaip 90%, o paprasto heparino - 15–30%. Po oda švirkščiant enoksaparino, jo pusinės eliminacijos laikas yra 2–3 kartus didesnis nei tos pačios heparino dozės, o jo gyvenimo trukmė kraujyje yra ilgesnė (Does et al., 1985)..

Po poodinės enoksaparino injekcijos žmonėms anti-Xa aktyvumas būna maksimalus po 3–4 valandų, o didžiausio aktyvumo amplitudė priklauso nuo vaisto dozės. Atskirų enoksaparino kinetikos variacijų tyrimas parodė aukštą vaisto biologinio prieinamumo stabilumą visiškai nesant individualių svyravimų, tuo tarpu heparino biologinis prieinamumas yra individualus ir labai skiriasi. Enoxaparino fragmentai, turintys anti-Xa aktyvumą, nepraeina pro kraujagyslės sienelę.

Enoksaparino anti-Xa aktyvumo pusinės eliminacijos laikas yra 4 valandos ir nepriklauso nuo dozės. Sušvirkštus į veną heparino anti-Xa aktyvumo pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 1 valanda ir priklauso nuo dozės. Enoksaparino anti-IIa aktyvumo pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 2 valandos, todėl po injekcijos padidėja anti-Xa / anti-IIa santykis..

In vivo ir in vitro buvo parodyta, kad heparinui ir jo fragmentams jungiantis su kraujagyslių endoteliu, anti-Xa ir anti-IIa aktyvumas neutralizuojamas. Kuo didesnė molekulinė masė, tuo didesnė jungtis prie kraujagyslių endotelio.

Remiantis enoksaparino poveikio baltymo C ir audinių plazminogeno aktyvatoriaus (TAP) lygiu, siekiant nustatyti profibrinolizinį LMWH poveikį, nustatyta, kad skiriant į veną, vaistas nedaro įtakos baltymo C lygiui, tačiau pacientams, kuriems buvo sušvirkšta, TAP padidėjo žymiai. dozės, viršijančios 7500 anti-Xa aktyvumo vienetų (apie 60–80 mg enoksaparino). TAP aktyvumas buvo maksimalus po 3 valandų ir palaipsniui normalizavosi per 24 valandas. Po oda švirkščiamas vaistas per pirmąsias 24 valandas neturėjo jokio poveikio baltymui C ar TPA. Tęsiant injekciją, padidėjo TAP, o baltymo C lygis nepakito (Waleng ir kt., 1994). Šie duomenys rodo, kad enoksaparinas gali palengvinti endotelio išsiskyrimo mechanizmą, dėl kurio žymiai padidėja TAP kraujyje, o tai prisideda prie antitrombozinio vaisto poveikio..

Heparinas ir enoksaparinas turi tą patį slopinantį poveikį trombinų susidarymui trombocitų suvartotoje plazmoje. Priešingai, po oda sušvirkštas 1 mg / kg enoksaparino kiekis žymiai slopino protrombino aktyvaciją kraujo krešėjimo metu, o tai nebuvo pastebėta po oda švirkščiant įprastą hepariną. Tai rodo, kad heparinas yra veikiamas trombocitų komponento, kuris gali būti TF4 (Bar ir kt., 1996)..

Enoxaparinas praktikoje

Pacientams, kuriems yra didelė trombozės ir tromboembolijos rizika, poodinės enoksaparino injekcijos prieš operaciją, tęsiant gydymą tol, kol lovos poilsis bus visiškai panaikintas arba dėl hemostazės gali užkirsti kelią šioms komplikacijoms. Po operacijos optimali poodinė 20 arba 40 mg dozė vieną kartą per parą, pradedant 2 valandomis prieš operaciją, enoksaparinas buvo toks pat efektyvus kaip poodinis heparinas, skiriant 5000 TV du ar tris kartus per dieną..

Tyrime (Sugex., 1985) enoksaparinas, kurio dozė buvo 60, 40, 20 mg, buvo lyginamas su 5000 TV heparino poodiniu įvedimu tris kartus per dieną, su pirmąja injekcija likus 2 valandoms iki operacijos, ir buvo padaryta išvada, kad 40 mg kartą per parą. per dieną pasižymi didžiausiu veiksmingumo ir saugumo santykiu apatinių galūnių giliųjų venų trombozės (DVT) prevencijai. Daroma išvada, kad 40 mg sc yra toks pat efektyvus kaip 20 mg sc du kartus per dieną (Barsotti 1994). Kraujavimo dažnis buvo 1,3% 20 mg grupėje ir 2% 40 mg grupėje. Žaizdos hematomos išsivystė atitinkamai 1,3% ir 1,4% pacientų (Sugex., 1985)..

Tyrime (Farkas ir kt., 1993) nustatyta, kad 20 mg enoksaparino prieš operaciją ir 40 mg per parą po operacijos užtikrina tokį patį saugumą ir veiksmingumą, kaip nefrakcionuoto heparino, kai dozė yra 5000 - 7500 TV du kartus per parą. dieną po operacijos, skirtos DVT prevencijai po rekonstrukcinių kraujagyslių operacijų.

Atlikdami hemodializę, pacientai susiduria su dviejų rūšių rizika - galimu kraujo krešėjimu hemodializės cirkuliacijoje ir padidėjusia hemoragijos rizika dėl antikoaguliantų vartojimo. Geriausias veiksmingumo ir saugumo santykis yra 1 mg / kg dozė, į veną švirkščiant į veną prieš operaciją. Pacientams, kuriems yra didelė kraujavimo rizika vartojant 0,5–0,75 mg / kg dozes, enoksaparinas yra efektyviausias ir geriausiai toleruojamas, priešingai nei heparinas, kuriam reikia pradinės IV boliuso injekcijos, o po to infuzijos visos hemodializės metu (Brikel., 1995).

Tyrime (Ruzol ir kt., 1994), siekiant nustatyti optimalią efektyvią enoksaparino dozę, sesijos pradžioje boliusas buvo skiriamas 0,75, 1,0, 1,25 mg / kg dozėmis. Kiekvienas užsiėmimas truko 4 valandas. Antitrombozinis enoksaparino veiksmingumas buvo didelis, visi seansai buvo atlikti per 4 valandas be krešėjimo aparate ir nereikėjo pakartotinai švirkšti enoksaparino. Fibrino žiedų ir nuosėdų skaičius ir dydis dializės sistemoje mažėjo didinant dozę, ypač tarp pirmosios ir ketvirtosios valandos, kai buvo skiriama 0,75 mg / kg dozė. Dializės metu ir po jos nebuvo hemoraginių komplikacijų. Trijose grupėse punkcijos vietų suspaudimo laikas kito nuo 4,3 iki 6 minučių. APTT vertinimas neparodė, kad vartojant 0,75 arba 1 mg / kg dozes krešėjimas būtų sumažėjęs. Tačiau 50% pacientų, vartojusių 1,25 mg / kg, APTT padidėjo vidutiniškai.

Anti-Xa aktyvumas statistiškai reikšmingai padidėjo didinant dozę pagal 4 valandą gautus duomenis: 0,75 mg / kg - 5,2 μg / ml; 1 mg / kg - 6,8 μg / ml; 1,25 mg / kg - 8,7 μg / ml. Panašūs duomenys apie anti-IIa aktyvumą buvo gauti per ketvirtą valandą: 0,75 mg / kg - 4,0 μg / ml; 1 mg / kg - 5,6 μg / ml; 1,25 mg / kg - 7,8 μg / ml. Šių biologinio aktyvumo parametrų dozės ir atsako santykis buvo tiesinis. Geriausias saugumo ir aktyvumo santykis pasiekiamas vartojant 1 mg / kg dozę (Buffort, Ruzol, Denilet. 1994)..

Enoksaparino su pailgintu hemofiltracija vartojimas 15 ir 60 dienų nepertraukiamų 0,4–0,6 mg / kg dozių enoksaparino injekcijų metu leido efektyviai atlikti hemofiltraciją be hemoraginių komplikacijų (Lorencyni., 1992)..

Remiantis daugybe straipsnių apie enoksaparino vartojimą ekstrakorporinėse hemocorrection operacijose, galima daryti išvadą, kad jis gerai toleruojamas net pacientams, kuriems padidėjusi hemoraginės rizikos rūšis. Rekomenduojama dozė yra 1 mg / kg, padidėjus hemoragijos rizikai, 0,5–0,75 mg / kg sušvirkščiama į kraują kaip boliusas prieš operaciją, skaičiuojama 4 valandas, o po to? dozės dalis kas valandą, kurios metu seansas tęsiasi (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Visiškas aparatų krešėjimas įvyko 0,6% atvejų, o kraujavimas - 0,2% atvejų.

Tyrime, kuriame dalyvavo didelės enoksaparino dozės (nuo 1 iki 2,2 mg / kg per parą per dvi poodines injekcijas), gydant apatinių galūnių plaučių emboliją ir DVT (Ganvje., 1992), padaryta išvada, kad 2 mg / kg poodinio enoksaparino per parą be dozės parinkimo ar laboratorinių tyrimų yra veiksmingas ir saugus diagnozuotos trombozės gydymui.

TYPENOX komanda palygino fiksuotą poodinę enoksaparino dozę su specialiai parinkta nefrakcionuoto heparino intravenine doze, nepertraukiama 10 dienų infuzija į veną, gydant 134 pacientus, sergančius proksimaline venų tromboze. Heparino grupės pacientams (n = 67) buvo nepertraukiama 500 TV / kg / 24 h infuzija natrio heparino druskos, kad APTT neviršytų 1,5–2,5 karto. Enoksaparino grupės pacientai (n = 67) vartojo po 1 mg / kg enoksaparino po oda kas 12 valandų. Reikšminga ar vidutinio sunkumo DVT lizė pasireiškė 60% pacientų enoksaparino grupėje ir tik 31% pacientų nefrakcionuoto heparino grupėje. Geriausias klinikinis enoksaparino poveikis nebuvo padidėjęs didelių kraujavimų skaičius. Nedidelis kraujavimas (petechinis) buvo stebimas enoksaparinu dažniau nei heparinu. Tinkamą ir ilgalaikį antikoaguliantų poveikį galima pasiekti atliekant dvi poodines enoksaparino injekcijas dozėmis, pritaikytomis paciento svoriui (1 mg / kg du kartus per parą po 12 valandų). Įrodyta, kad praėjus kelioms valandoms po heparino infuzijos, kai žalingas veiksnys tęsiasi, trombozės procesas pažeistoje vietoje vėl suaktyvėja (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997)..

Dozėse, naudojamose venų trombozės profilaktikai, enoksaparinas praktiškai neturi įtakos kraujavimo laikui, VSC, APTT ir neturi įtakos trombocitų agregacijai. Vaistas šiek tiek metabolizuojamas kepenyse, daugiausia pašalinamas su šlapimu nepakitęs. Didžiausias vaisto anti-Xa aktyvumas kraujo plazmoje pasiekiamas po 3–5 valandų ir nustatomas švirkščiant poodį per 24 valandas po vienkartinės injekcijos. Pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 4 valandos, tačiau senyviems žmonėms ir pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, jis gali padidėti iki 5–7 valandų. Hemodializės metu enoksaparino eliminacija nesikeičia. Paskyrus LMWH, gali išsivystyti imuninė-alerginė trombocitopenija, kuri gali pasireikšti tarp 5 ir 21 gydymo dienos. Kai trombocitų skaičius sumažėja 30-50% pradinės vertės, gydymą enoksaparinu reikia nutraukti. Enoksapariną reikia skirti atsargiai tais atvejais, kai gali būti kraujavimo, hipokoaguliacijos, pacientams, sergantiems sunkia kepenų liga, rizika..

Pirmosiomis gydymo enoksaparinu dienomis gali atsirasti vidutinio sunkumo laikina besimptomė trombocitopenija. Galimas besimptomis ir grįžtamas trombocitų skaičiaus padidėjimas, padidėjęs kepenų transaminazių kiekis.

Perdozavus vaisto į veną, po oda, ekstrakorporiškai, galimos hemoraginės komplikacijos. Tačiau net ir vartojant dideles protamino dozes, anti-Xa aktyvumas nėra visiškai neutralizuotas (daugiausia 60%). Atliekant hemodializę, enoksaparinas iš pradžių skiriamas po 1 mg / kg dozę per 4 valandas. Pacientams, kuriems yra didelis kraujavimo pavojus, dozė sumažinama iki 0,5–0,75 mg / kg. Esant fibrinų nusėdimo požymiams ir sistemos trombozės grėsmei, atliekant ilgesnę procedūrą, galima skirti papildomą 0,5–1 mg / kg dozę. Enoxaparinas turėtų būti vartojamas atidžiai klinikiškai ir laboratoriškai prižiūrint (E. Young ir kt., Thombosis and Hemostazė, 1993)..

Praktinio enoksaparino vartojimo ypatybės

Mažos molekulinės masės heparinai neturėtų būti keičiami vienas su kitu atsižvelgiant į jų gamybos proceso skirtumus, molekulinį svorį, specifinį anti-Xa aktyvumą, vienetus ir dozes..

Aprašomi reti stuburo smegenų hematomos atvejai, kai enoksaparinas vartojamas stuburo / epidurinės anestezijos metu, kai atsiranda nuolatinis ar negrįžtamas paralyžius. Šios komplikacijos rizika didesnė, kai po operacijos naudojami epiduriniai kateteriai..

Enoksaparino negalima vartoti į raumenis.

Heparino sukeltos trombocitopenijos rizika gali išlikti kelerius metus. Enoksaparino paskyrimas tokiais atvejais turėtų būti atliekamas atsargiai..

Enoxapariną reikia vartoti atsargiai, esant padidėjusiai kraujavimo rizikai, kartu su salicilatais, nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, gliukokortikoidais, trombolitikais, dekstranais..

Įprasta gydymo trukmė yra 5–10 dienų, ortopedijoje įrodytas gydymas enoksaparinu, skiriant 0,5 mg / kg dozę vieną kartą per parą, tris savaites. Gydant giliųjų venų trombozę, plaučių emboliją, enoksaparino švirkščiama po oda 1,5 mg / kg kūno svorio kartą per parą arba 1 mg / kg du kartus per parą. Terapija vykdoma tol, kol pasiekiamas pakankamas antikoaguliantų poveikis..

Enoksaparino palyginimas su įprastiniu heparinu chirurginiais pacientais

Daugiacentriame tyrime „Genox“ dalyvavo 892 pacientai, kuriems buvo atliktos pilvo, ginekologinės, urologinės ir krūtinės operacijos. Onkologinės ligos buvo pastebėtos 30% pacientų. Enoksapsrinas buvo skiriamas 60, 40 ir 20 mg dozėmis vieną kartą per parą. Pirmoji injekcija buvo atlikta likus 2 valandoms iki operacijos. Palyginimas buvo atliktas su nefrakcionuotu heparinu, kurio dozė buvo 5000 TV, kuris buvo švirkščiamas po oda prieš operaciją 2 valandas, o vėliau kas 8 valandas kitas 7 dienas. Tyrimai buvo atlikti siekiant nustatyti maksimalų veiksmingumo ir rizikos santykį, nustatyti hemoraginių komplikacijų dažnį kiekvienoje grupėje..

Visų tyrimų metu, vartojant bet kokią enoksaparino dozę, APTT ir kraujo ląstelių skaičius nesiskyrė skirtingose ​​grupėse, išskyrus eritrocitų skaičių grupėje, kuri gavo 60 mg enoksaparino po oda. Anti-Xa aktyvumas po operacijos buvo 5,1–7,0, 3–4,2, 1,3–2,0 μg / ml plazmos pacientams, gydomiems atitinkamai 60, 40 ir 20 mg enoksaparino. Priešingai, pacientų, vartojančių įprastinį hepariną, aktyvumas plazmoje buvo mažesnis kaip 0,2 μg / ml. Pastebėta, kad enoksaparinas pasirodė esąs labai efektyvus atliekant urologines operacijas. Žaizdų hematomų skaičius statistiškai reikšmingai nesiskyrė UFH ir LMWH grupėse, tačiau padidinus enoksaparino dozę, jų skaičius padidėjo. Vienoje iš klinikų žaizdos hematomos išsivystė 33% pacientų, kuriems enoksaparinas buvo skiriamas 40–60 mg dozėmis..

Nustatyta, kad optimali enoksaparino dozė bendrojoje chirurgijoje yra 20 arba 40 mg, o 20 mg dozės enoksaparinas yra toks pat efektyvus kaip nefrakcionuotas heparinas, vartojamas 5000 TV tris kartus per parą. Enoksapariną vartojusių pacientų anti-Xa amidolitinis aktyvumas plazmoje buvo žymiai didesnis nei įprastų heparinų grupėje..

Pacientų grupėje, kurie vartojo 60 mg enoksaparino, buvo sisteminių hemoraginių komplikacijų atvejų, dėl kurių reikėjo nutraukti tolesnį gydymą enoksaparinu (Samama M., Combe S., 1988)..

Mažos molekulinės masės heparinų veikimo mechanizmas

Nefrakcionuotas heparinas paprastai gaunamas iš žarnyno gleivinės ar galvijų plaučių. Dėl šio ekstrahavimo polisacharidai skaidomi į nevienalytį mišinį, kurio molekulinė masė yra nuo 300 iki 30000 kDa. Visi nefrakcionuoti heparinai turėtų būti standartizuoti.

Mažos molekulinės masės heparinas gaunamas frakcionuojant, atliekant cheminę hidrolizę, depolimerizaciją. Komercinių preparatų vidutinė molekulinė masė yra 5000 kDa, t. nuo 1000 iki 10 000 kDa. Reikėtų pažymėti, kad LMWH, gaunamas įvairiais metodais, turi individualias farmakokinetines ir farmakodinamines savybes ir ne visada yra keičiami viena su kita. Kalbant apie veikimo mechanizmą, antikoaguliantinis LMWH poveikis skiriasi nuo įprasto heparino, nes:

• antitrombino ir antifaktoriaus Xa santykis sumažėja nuo 1: 1 iki 1: 4;
• farmakokinetinės savybės turi ryškų kintamumą tarp rūšių, bent jau jungiantis su baltymais;
• mažesnė sąveika su trombocitais, palyginti su heparinu.

Mažos molekulinės masės heparinas, palyginti su heparinu, turi keletą pranašumų. Po oda švirkščiamas, maksimalus kraujo plazmos lygis LMWH pasiekiamas po 2–3 valandų, pusinės eliminacijos laikas yra apie 4 valandas (t. Y. 2 kartus ilgesnis nei įprasto heparino). Įvedus šį vaistą, LMWH biologinis prieinamumas yra 90%, o heparino - 20%. LMWH yra labiau nuspėjamas atsakas į vartojimą, o tai rodo, kad nereikia nuolatinio stebėjimo. LMWH yra tokios pat veiksmingos kaip įprastas heparinas venų trombozės prevencijai ir gydymui, tačiau daug rečiau sukelia kraujavimo komplikacijas..

Natrio enoxaparin buvo pirmasis LMWH patvirtintas JAV giliųjų venų trombozės profilaktikai po klubo sąnario operacijos. Be to, enoksaparinas buvo patvirtintas kasdieniniam naudojimui stacionare ar ambulatoriškai. Enoksaparinas buvo lyginamas su standartiniu heparinu, gydant ūminį koronarinį nepakankamumą, įskaitant nestabilią krūtinės angina ir ūminį miokardo infarktą. Tyrimais nustatyta, kad ūminis miokardo infarktas enoksaparinas yra veiksmingesnis nei heparinas. Enoksaparino dozė gydant giliųjų venų trombozę ar plaučių emboliją yra 30 mg po oda 2 kartus per dieną 6 ar daugiau dienų, atsižvelgiant į klinikinę situaciją. Šalutinis poveikis: kraujavimas, trombocitopenija ir vietinis sudirginimas.

Kito LMWH (reviparino) pusinės eliminacijos laikas serume yra 3,3 valandos.

Trombogeninis trombino poveikis vaidina pagrindinį vaidmenį daugiafaktoriniame trombozės sutrikimų patogenezėje. Inaktyvavus šį fermentą arba nutraukus jo gamybą, gali būti slopinama trombino sukelta trombozė.

Hirudinas yra 7 kDa baltymas, susidedantis iš 65 aminorūgščių. Šis baltymas yra išskirtas iš vaistinio pavadžio seilių liaukų ir yra specifinis trombino antagonistas. Taip pat patvirtintas rekombinantinis hirudino analogas - lepirudinas, išskirtas iš mielių ląstelių. Lepirudinas ir jo analogai yra stiprūs tiesioginiai trombino inhibitoriai. Skirtingai nuo heparino (kuriam reikalingas antitrombinas III, kad slopintų trombiną), lepirudinas veikia tiesiogiai trombiną. Teoriškai tiesioginis trombino slopinimas yra saugesnis, nes tai neturi įtakos trombocitų funkcijai. Be to, jis nesukelia trombocitopenijos..

Mažos molekulinės masės heparinai.

70-aisiais buvo nustatyta, kad paprasto heparino depolimerizacija natūraliai sumažina jo gebėjimą pailginti APTT, tuo tarpu jo gebėjimas inaktyvuoti Xa faktorių išlieka. Kiti tyrimai parodė, kad heparino molekulės, turinčios mažiau nei 18 sacharidų liekanų (molekulinė masė mažesnė nei 5400 D), nedaro įtakos trombino inaktyvavimui antitrombinu III, tačiau išlaiko gebėjimą katalizuoti Xa faktoriaus inaktyvaciją. Heparino molekulėje turi būti mažiausiai 24 sacharido liekanos (atitinkančios maždaug 7200 D molekulinę masę), kad ši paspartintų antitrombino III trombino inaktyvaciją..

Kitaip tariant, mažos molekulinės masės heparino frakcijos (molekulinė masė mažesnė nei 7000 D) sugeba neutralizuoti tik Xa faktorių, nepakeisdamos trombino aktyvumo (t. Y. Faktoriaus Pa)..

Atsižvelgiant į trombino ir Xa faktoriaus vietą „krešėjimo kaskadoje“, galima tikėtis, kad pagal amplifikavimo mechanizmą susidarius vienai faktoriaus Xa molekulei, susidarys daugybė trombino molekulių. Iš to išplaukia, kad norint slopinti kraujo krešėjimo procesą Xa faktoriaus formavimosi stadijoje, reikia daug mažiau heparino nei trombino susidarymo stadijoje. Skaičiavimai rodo, kad antitrombinas, jungiantis 1 U Xa faktorių, neleidžia susidaryti 50 V trombino.

Kaip parodė tyrimai, antitrombino III antitrombozinis (antikoaguliantinis) poveikis labiau priklauso nuo jo gebėjimo slopinti Xa faktoriaus aktyvumą nei nuo galimybės inaktyvuoti trombiną. Todėl mažos ir didelės molekulinės masės heparino frakcijų antitrombozinis poveikis teoriškai turėtų būti toks pat, jei jos vienodai katalizuoja Xa faktoriaus inaktyvaciją antitrombino III būdu. Turi tą patį antitrombotinį aktyvumą, mažos molekulinės masės heparino frakcijos turi daug pranašumų, palyginti su savo didelės molekulinės masės frakcijomis. Dėl šių pranašumų mažos molekulinės masės heparinai pastaraisiais metais tapo gana paplitę..

Devintojo dešimtmečio antroje pusėje kelios farmacijos kompanijos sukūrė įvairius mažos molekulinės masės heparinų preparatus. Norint gauti mažos molekulinės masės heparinus, naudojami įvairūs įprasto heparino fermentacijos ar cheminės depolimerizacijos metodai, kuriuos neišvengiamai lydi jo dalinis desulfuliacija, taigi ir antikoaguliantų aktyvumo sumažėjimas..

Mažos molekulinės masės heparinų farmacinių preparatų molekulinė masė yra nuo 3400 iki 6500 D (11 lentelė)..

11 lentelė. Mažos molekulinės masės heparinų palyginamosios savybės *

Vaistas (gamintojas, šalis)Patentuotas pavadinimasMolekulinė masė, DAktyvumo santykis su Hai ir IIa faktoriaisTl / 2, min
Ardeparinas („Wyeth-Ayerst“, JAV)Normiflo2.0: 1
„Dalteparin“ („Kabi“, Švedija)Fragminas2.0: 1119–139
Nadroparinas („Sanofi“, Prancūzija)Fraxiparia3.2: 1132-162
„Parnaparin“ („Alfa Wassermann“, Italija)2.4: 1?
„Reviparin“ („Knoll“, Vokietija)Clevarin3.5: 1?
Sandoparinas („Sandoz“, Šveicarija)??
Tinsaparinas („Novo Nordisk“, Danija)Logiparinas1,9: 1
„Enoxaparin“ („Rhone-Poulenc Rorer“, Prancūzija)Clexane Lovenox3.7: 1129–180

* Literatūros duomenys apie įvairių mažos molekulinės masės heparinų molekulinį svorį ir biologinį aktyvumą yra nenuoseklūs (žr., Pvz., J. Hirsh ir M. Levine, 1992, 1994, ir S. He.in.es ir J. Bussey, 1995)., taip pat vaistų gamintojų informacinė medžiaga)

? - literatūroje informacijos nėra.

Skiriasi molekuliniu svoriu, mažos molekulinės masės heparinų preparatai yra nujunkomi vienas nuo kito atsižvelgiant į neutralizuojantį aktyvumą Xa faktoriaus ir trombino (t. Y. Faktoriaus Pa) atžvilgiu, todėl sunku palyginti jų antikoaguliantų aktyvumą. Todėl mažos molekulinės masės heparinų dozė dažnai išreiškiama įprastais vienetais, kuriuos priėmė vaistų gamintojas. Be to, mažos molekulinės masės heparinai skiriasi aktyvumo santykiu su Xa ir Pa faktoriais. Kai įprastame heparine, aktyvumo santykis su Xa ir Pa faktoriais yra 1: 1, o mažos molekulinės masės heparinams jis svyruoja nuo 4: 1 iki 2: 1. Tarptautiniam mažos molekulinės masės heparinų standartui aktyvumas Xa faktoriui nustatomas esant 168 U / mg, o aktyvumui prieš Pa faktorių - esant 68 U / mg, t. aktyvumo santykis su Xa ir Pa faktoriais yra 2,47: 1.

Taigi tapo būtina standartizuoti mažos molekulinės masės heparinus, kuriuos šiuo metu gamina skirtingos farmacijos kompanijos..

Daugybė tyrimų nustatė šias mažos molekulinės masės heparinų farmakokinetikos ir farmakodinamikos ypatybes.

Pirma, mažos molekulinės masės heparinai turi ilgesnį antitrombozinį aktyvumą nei įprasti heparinai. Nors įprasto heparino pusinės eliminacijos laikas plazmoje (T1 / 2), išmatuotas pagal jo aktyvumą Xa faktoriui, yra 50–60 minučių, mažos molekulinės masės heparinų T1 / 2 po intraveninio vartojimo svyruoja nuo 1,5 iki 4,5 valandos. Dėl nedidelės molekulinės masės heparinų antitrombozinio veikimo trukmės juos galima skirti 1 arba 2 kartus per dieną..

Antra, daugumos mažos molekulinės masės heparinų biologinis prieinamumas po gilios poodinės injekcijos yra apie 90%, o įprasto heparino - tik 15–20%. Todėl, skirtingai nuo įprasto heparino, mažos molekulinės masės heparinai gali būti skiriami po oda ne tik profilaktikos, bet ir gydymo tikslais..

Trečia, skiriasi įprasto heparino ir mažos molekulinės masės heparinų klirenso mechanizmai ir būdai. Kaip žinote, šalinant įprastą hepariną po jo vartojimo į veną, išskiriamos dvi fazės - greita ir lėta. Manoma, kad greitas bendrojo heparino pašalinimas iš kraujo atsiranda dėl jo prisijungimo prie endotelio ląstelių ir makrofagų membranų receptorių. Šiose ląstelėse vyksta dalinė heparino depolimerizacija ir desulfacija, po kurios pašalinami maži jo fragmentai.-

išleidžiami į kraują, o po to kepenyse iš dalies sunaikinami heparinazės būdu arba išskiriami per inkstus. Manoma, kad lėto klirenso fazė prasideda tada, kai visi ląsteliniai receptoriai heparinui yra prisotinti. Šios įprastinio heparino klirenso savybės paaiškina faktą, kad įprasto heparino T1 / 2 priklauso nuo vartojamos vaisto dozės. Taigi po intraveninio heparino boliuso, kurio dozė yra 25 V / kg, T1 / 2 yra maždaug 30 minučių, po 100 V / kg suvartojimo - 60 minučių, o suleidus 400 V / kg - 150 minučių. Mažos molekulinės masės heparinų klirensas yra lėtesnis ir vienodesnis nei įprasto heparino, o tai paaiškinama tuo, kad mažos molekulinės masės heparinai yra mažiau sulfatuoti, todėl mažiau jungiasi prie endotelio ląstelių membranų ir plazmos baltymų. Manoma, kad pagrindinis inkstų išsiskyrimas per inkstus yra mažos molekulinės masės heparinų pašalinimo iš organizmo būdas. Inkstų nepakankamumo metu mažos molekulinės masės heparinų T1 / 2 žymiai pailgėja.

Ketvirta, mažos molekulinės masės heparinai, kiek mažesniu mastu nei paprastas heparinas, jungiasi su plazmos baltymais (pavyzdžiui, glikoproteinu, kuriame gausu histidino, trombocitų faktorius 4 ir kt.), Kurie sugeba neutralizuoti antitrombozinį aktyvumą. Mažas mažos molekulinės masės heparinų afinitetas hepariną neutralizuojančių plazmos baltymų atžvilgiu paaiškina jų aukštą biologinį prieinamumą, kai jie skiriami mažomis dozėmis, ir didesnį antikoaguliantų atsako į dideles dozes nuspėjamumą..

Visos šios mažos molekulinės masės heparinų farmakokinetikos ir farmakodinamikos ypatybės lemia jų neabejotiną pranašumą prieš įprastą hepariną, kuris yra tas, kad tiek profilaktikos, tiek gydymo tikslais juos galima švirkšti po oda pastovia doze..

Kitas mažos molekulinės masės heparinų pranašumas, palyginti su įprastu heparinu, yra mažas trombocitopenijos dažnis. Kadangi pacientams, kuriems yra pradinė trombocitopenija, gebėjimas sukelti trombocitų agregaciją yra ryškesnis didelės molekulinės heparino, įskaitant įprastinį hepariną, frakcijose, geriau naudoti mažos molekulinės masės hepariną kaip tiesioginius antikoaguliantus. Tuo pačiu metu mažos molekulinės masės heparinų negalima skirti pacientams, kuriems yra įprasta heparino sukelta trombocitopenija, nes dažnai vyksta kryžminės reakcijos su nuo heparino priklausomais antikūnais. Pacientams, sergantiems heparino sukelta trombocitopenija, rekomenduojama vartoti heparinoidinius danaparoidus arba tiesioginius trombino inhibitorius (pvz., Rekombinantinį hirudiną)..

Pagrindinė mažos molekulinės masės heparinų klinikinio taikymo sritis yra venų trombozės prevencija ortopedijos, chirurgijos, neurologijos ir terapijos pacientams, turintiems didelę riziką susirgti apatinių galūnių ir dubens giliųjų venų tromboze. Remiantis apibendrintais duomenimis, veiksmingumas mažinant apatinių galūnių giliųjų venų kraujo krešulius ir plaučių emboliją! ortopedijos ir chirurgijos pacientams mažos molekulinės masės heparinai (ypač enoksiparinas) nėra prastesni už įprastą hepariną ar net šiek tiek pranoksta jį. Ortopedinių operacijų metu, kai apatinių galūnių giliųjų venų trombozės rizika yra ypač didelė, mažos molekulinės masės heparinų profilaktinis vartojimas gali žymiai (25%) sumažinti flebotrombozės riziką ir nepatikimas (24%) sumažinti plaučių embolijos riziką, palyginti su įprastu heparinu, be pastebimo padidėjimo. sunkaus kraujavimo rizika (santykinė rizika 1,19).

Mažos molekulinės masės heparinai sėkmingai naudojami gydant dubens ir apatinių galūnių giliųjų venų trombozę. Buvo nustatyta, kad esant apatinių galūnių giliųjų venų trombozei, poodinis pastovios mažos molekulinės masės heparino dozės skyrimas yra efektyvesnis nei infuzinis gydymas įprastiniu heparinu, kontroliuojamu APTT. Kartu su ryškesniais klinikinių ir angiografinių flebotrombozės apraiškų pagerėjimu, gydant mažos molekulinės masės heparinais, žymiai sumažėja pakartotinės veninės tromboembolijos dažnis (50%, o kraujavimas - daugiau nei 59%)..

Patirtis, kaip naudoti mažos molekulinės masės heparinus terapiniais tikslais, nėra puiki. Taigi jų veiksmingumas esant nestabiliai krūtinės anginai - sindromui, kurio gydymui įprastas heparinas yra pasirinktas vaistas, nebuvo pakankamai ištirtas..

Naujausi tyrimai parodė, kad mažos molekulinės masės heparinai gali būti veiksmingi gydant ūminį PE (C. Jie ir kt., 1992)..

Dviejų kontroliuojamų tyrimų metu buvo gauta įrodymų, kad gydant mažos molekulinės masės heparinu (ypač dalteparinu ir enoksaparinu) kartu su fiziniais pratimais pagerinama įkaito apykaita pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga ir esant stabiliai krūtinės angina (A. Quyyumi ir kt., 1993; M. Fujita ir kt., 1995).

Mažos molekulinės masės heparinų kontraindikacijos ir šalutinis poveikis yra tas pats, kaip ir įprastų heparinų.

Sulodeksidas (wessel)

Sulodeksidas (komercinis pavadinimas: wessel) yra antitrombozinis vaistas, kurio sudėtyje yra du glikozaminoglikanai, kurie pagal originalią technologiją išsiskiria iš kiaulės žarnos gleivinės - greita Oparino frakcija ^ 80%) ir dermatano sulfatas (20%)..

Kaip žinote, elektroforezės metu iš kiaulės žarnos gleivinės išskirtas heparinas gali būti suskirstytas į dvi pagrindines frakcijas - greitąją (greitai judančią) ir

lėtai (lėtai juda). Greitosios heparino frakcijos molekulinė masė yra apie 7000 D, o tai kiekybiškai priartina jį prie mažos molekulinės masės heparinų, gautų depolimerizuojant įprastą hepariną. Kokybine prasme yra didelis skirtumas tarp greitosios heparino frakcijos, išskirtos elektroforezės būdu, ir mažos molekulinės masės heparinų, gautų depolimerizuojant paprastąjį hepariną. Šis skirtumas atsiranda dėl to, kad įprasto heparino depolimerizacijos procese įvyksta jo dalinis desulfuliacija, kartu lydimas jo biologinio aktyvumo sumažėjimo. Kitaip tariant, nepaisant to, kad greitosios heparino frakcijos ir mažos molekulinės masės heparinų molekuliniai svoriai iš esmės yra panašūs, pirmasis turi ryškesnį antitrombotinį aktyvumą, nes jame yra daugiau sulfatų grupių..

Be greito heparino frakcijos, kuri inaktyvina trombiną, Xa faktorių ir kitas serino proteazes, dalyvaujant antitrombinui III, sulodekside yra dermatano, kuris neutralizuoja šių proteazių aktyvumą dalyvaujant heparino kofaktoriui II..

Taigi, sulodeksidas turi dvejopą antitrombozinio veikimo mechanizmą, susijusį su jo dviejų komponentų kompozicija.

Neabejotinas sulodeksido pranašumas palyginti su įprastu heparinu ir mažos molekulinės masės heparinais yra jo veiksmingumas ne tik skiriant parenteraliai, bet ir geriant. Todėl klinikinis sulodeksido panaudojimo plotas yra daug platesnis nei kitų, nuo antitrombino III priklausomų, trombino inhibitorių..

Sulodeksidas turi šias vartojimo indikacijas:

1) apatinių galūnių giliųjų venų trombozės, taigi ir plaučių embolijos, prevencija. Kontroliuojamų tyrimų metu įrodytas didelis profilaktinis sulodeksido veiksmingumas, kai į raumenis ar į veną leidžiama po 750 TV 2 kartus per dieną;

2) giliųjų venų trombozės ir (arba) PE gydymas. Kiek žinoma, vaisto vartojimo šioms tromboembolinėms ligoms gydyti patirties nėra, tačiau teoriškai sulodeksido klinikinis veiksmingumas turėtų būti toks pat kaip įprasto heparino ar mažos molekulinės masės heparinų;

3) antrinė prevencija po ūminio miokardo infarkto. Profilaktinis sulodeksido veiksmingumas po MI buvo įrodytas atliekant didelį daugiacentrį tyrimą, kuriame dalyvavo 3986 pacientai. Pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į 7–10-ą ligos dieną, po to 2016 m. Pagrindinės grupės pacientai vartojo 600 TV sulodeksido į raumenis 1 mėnesį, po to 500 TV 2 kartus per dieną viduje. Kontrolinę grupę sudarė 1970 pacientai. Stebėjimo laikotarpis buvo mažiausiai 12 mėnesių. Pacientų, vartojusių sulodeksidą, grupėje reikšmingai sumažėjo bendras mirtingumas - 32%) ir pasikartojančių miokardo infarktų (28%), taip pat parietalinio kairiojo skilvelio trombozės išsivystymo rizika (53%). Žymiai (56%), bet statistiškai nereikšmingas PE dažnio sumažėjimas (M. Condorelli ir kt., 1994);

4) apatinių galūnių išnaikinančios aterosklerozės gydymas. Keletas kontroliuojamų tyrimų įtikinamai parodė, kad tiek į veną suleidžiami gydymo sulodeksidu kursai (600 V / per dieną 2–4 savaites), tiek ilgalaikis geriamasis gydymas (250–500 U 2 kartus per dieną) sukelia simptominį pagerėjimą ir pagerina kraujotaką. apatinėse galūnėse, patvirtinta Doplerio ir reoplethysmography. Tuo pačiu metu pastebimas reikšmingas kraujo plazmos klampumo sumažėjimas, daugiausia dėl sumažėjusios fibrinogeno koncentracijos kraujo plazmoje. Pacientams, sergantiems IIB ir IV tipo hiperlipidemijomis, sulodeksidas lemia reikšmingą trigliceridų lygio sumažėjimą kraujo plazmoje, matyt, dėl įgimto visų heparinų sugebėjimo stimuliuoti lipoproteinų lipazę; be to, pacientams, sergantiems hiperlipidemija

IV tipo vaistas padidina anti-aterogeninio didelio tankio lipoproteinų cholesterolio lygį. Taigi, be aukšto antitrombozinio aktyvumo, sulodeksidas gali pagerinti kraujo reologines savybes ir turėti hipolipideminį (antiateroidinį) poveikį;

5) vainikinių arterijų šuntavimo trombozės prevencija. Preliminarūs atsitiktinių imčių tyrimo rezultatai rodo, kad sulodeksido (500 V / dieną) profilaktinis veiksmingumas po vainikinių arterijų šuntavimo yra ne mažiau geras nei aspirino (300 mg / dieną) ir dipiridamolio (400 mg / dieną) derinio. Po 15 gydymo mėnesių koronarinė angiografija atskleidė 5 iš 54 (9,3%) šuntų, kuriems buvo skiriama sulodeksido, ir 5 iš 30 (16,7%) šuntų, kurie vartojo aspiriną ​​kartu su dipiridamoliu (skirtumai tarp grupių nebuvo buvo patikimi dėl nedidelio stebėjimų skaičiaus; S. Saccani ir kt., 1993).

Pacientai gerai toleruoja sulodeksidą; šalutinis poveikis, visų pirma hemoraginės komplikacijos, yra labai retas (0,5–1,3%). Didžiausio tyrimo metu, kuriame dalyvavo daugiau kaip 2000 pacientų, vartojusių sulodeksido mažiausiai 12 mėnesių, į raumenis įšvirkštus vaisto, buvo tik 2 hematomos atvejai, 12 - virškinimo trakto sutrikimai (pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas ir kt.). ir 2 odos bėrimų atvejai.

Parenteraliai skiriant sulodeksido, taip pat gydant kitais nuo antitrombino III priklausomais trombino inhibitoriais, rekomenduojama nustatyti APTT ir trombino laiką. Gydant peroraliai, hemostazės rodiklių stebėjimas atliekamas retai..

Kitas originalus antitrombozinis vaistas, sukurtas devintajame dešimtmetyje, yra danaparoidas

Danaparoidas

Danaparoidas (komerciniai pavadinimai: organaranas, lomoparinas) yra mažos molekulinės masės heparidas, kuris yra įvairių glikozaminoglikanų mišinys, išskiriamas iš kiaulės gleivinės naudojant originalią technologiją. Pagrindinis danaparoido komponentas yra heparano sulfatas (apie 80%); be to, preparate yra dermatano, chondroitino ir kai kurių mažos molekulinės masės heparino frakcijų.

Vidutinė danaparoido molekulinė masė yra 6500 D. Nepaisant to, kad danaparoido sudėtyje yra heparino, jis neturi antitrombino aktyvumo. Jo specifinis Xa faktoriaus aktyvumas yra maždaug 10 kartų mažesnis nei mažos molekulinės masės heparinų, tačiau šis aktyvumas yra daug selektyvesnis. Mažos molekulinės masės heparinų aktyvumo santykis su Xa faktoriu ir Pa faktoriu (t. Y. Trombinu) yra nuo 2: 1 iki 4: 1, danaparoidui šis santykis yra 20: 1. Svarbus vaisto pranašumas yra jo ilgas T1 / 2, kuris yra apie 14 valandų. Po vaisto vartojimo vaisto prieinamumas pasiekia 100%..

Kaip ir mažos molekulinės masės heparinai, danaparoidas daugiausia naudojamas apatinių galūnių giliųjų venų trombozių ir tromboembolinių komplikacijų profilaktikai ortopedijos, chirurgijos, neurologinių ir terapinių ligonių atvejais. Skirtingų autorių teigimu, dvigubas poodinis danaparoido vartojimas sumažina giliųjų venų trombozės riziką 3–4 kartus, palyginti su placebu, 2–3 kartus, palyginti su dekstran-70, ir 1,5–3 kartus, palyginti su įprastu heparinu.... Henaraginių komplikacijų dažnis vartojant danaparoidą yra toks pats arba mažesnis nei įprastiniu gydymu heparinu. Danaparoidas nesukelia trombocitų agregacijos, todėl jį galima vartoti pacientams, kuriems yra pradinė ar heparino sukelta trombocitopenija. Yra duomenų apie sėkmingą danaparoido naudojimą gydant trombozines komplikacijas 5 pacientams, kuriems antikoaguliantų vartoti draudė dėl hemoraginio insulto..

Heparinas ir jo dariniai ar analogai turi keletą reikšmingų trūkumų, kurie kai kuriais atvejais gali žymiai susilpninti jų antitrombotinį aktyvumą. Pirma, heparinai ir heparinoidai neutralizuoja trombiną ir kitus kraujo krešėjimo sistemos veiksnius tik esant antitrombinui III, kurio lygis sumažėja pacientams, turintiems paveldimą nepakankamumą, ir sergant daugeliu kitų ligų bei būklių (ypač terapijos metu vartojant dideles įprastinio heparino dozes). Antra, hepariną gali inaktyvinti trombocitų faktorius 4 ir heparinazė, o fibrinų monomerai trombogeninėmis sąlygomis gali apsaugoti trombiną nuo heparino - antitrombino III komplekso inaktyvacijos. Trečia, kuri, matyt, yra ypač svarbi, heparino - antitrombino III kompleksas inaktyvuoja fibrinu surištą trombiną daug silpniau nei kraujyje cirkuliuojantis nesurištas trombinas..

Pastaraisiais metais sukurti tiesioginiai trombino inhibitoriai, pagrįsti natūraliu hirudinu, neturi šių trūkumų. Priešingai nei heparinai ir heparinoidai, tiesioginių trombino inhibitorių antitrombotinis poveikis nepriklauso nuo antitrombino III buvimo kraujo plazmoje; trombocitų faktorius 4 ir kepenų heparinazė nepakeičia jų aktyvumo; jie veiksmingai inaktyvuoja trombiną, susijusį su fibrino trombu, t. turi selektyvesnį poveikį trombų susidarymui.

Taigi tiesioginiai trombino inhibitoriai, palyginti su heparinu ir jo analogais, turi nemažai svarbių pranašumų, dėl kurių labai perspektyvu vartoti šiuos gana brangius vaistus gydant ligas ar būkles, kuriose heparino terapija nėra pakankamai efektyvi, pavyzdžiui, ūminiu MI laikotarpiu ar po jo. koronarinė angioplastika.

Hirudinas.

Hirudinas. Kaip žinote, senovėje Graikijoje dėlės (Hirudo medicis) buvo naudojamos medicininiais tikslais, tačiau antikoaguliantą dėlio seilių poveikį pirmą kartą aprašė J-Haycraft 1884 m. 50-aisiais mūsų amžiuje F. Markas-ivardtas sugebėjo išskirti medžiagą gryna forma. hirudino, o devintajame dešimtmetyje, nustačius jo cheminę struktūrą, šio vaisto pramoninė gamyba tapo įmanoma naudojant DNR rekombinantinį metodą..

Hirudinas yra polipeptidas, kuriame yra 65 arba 66 aminorūgščių liekanos, kurių molekulinė masė yra apie 7000 D. Tai yra stipriausias ir specifiškiausias trombino inhibitorius, su kuriuo jis greitai susijungia ir sudaro stabilų kompleksą. Hirudinas apsaugo nuo visų trombino padarinių - ne tik fibrinogeno pavertimo fibrinu, bet ir V, VIII bei XIII faktorių aktyvacijos. Skirtingai nuo heparino, jis slopina trombino sukeltą trombocitų agregaciją. Hirudinas yra selektyvus trombino induktorius; priešingai nei glikozaminoglikanai, jis neslopina kitų serino proteazių aktyvumo.

Yra bent trys natūralaus hirudino variantai, kurie šiek tiek skiriasi aminorūgščių liekanų skaičiumi, tačiau turi tą patį antikoaguliantų aktyvumą. Taigi skirtingos farmacijos kompanijos gamina skirtingas rekombinantinio hirudino versijas. Pavyzdžiui, Šveicarijos įmonė „Ciba-Geig-y“ gamina rekombinantinį desulfatohirudiną (CGP 39393), kuris yra identiškas natūraliajam hirudinui, išskyrus tai, kad tirozine 63 vietoje nėra sulfo grupės..

Rekombinantinio desulfatohirudino farmakologinės savybės buvo gerai ištirtos atliekant eksperimentus su gyvūnais, taip pat sveikiems asmenims (savanoriams), pacientams, sergantiems koronarinių arterijų liga ir patyrusiems krūtinės angina. Buvo nustatyta, kad vaistas yra veiksmingas tiek į veną, tiek į poodį. Po poodinės injekcijos rekombinantinis hirudinas greitai absorbuojamas kraujyje; APTT pailgėjimas pastebimas po 30 minučių, o jo laipsnis priklauso nuo suvartotos vaisto dozės. Po 30 minučių APTT pailgėja maždaug 1,5 ir 2 kartus, po oda sušvirkštus atitinkamai 0,2 ir 0,4 mg hirudino. Maksimalus APTT pailgėjimas įvyksta tarp 3 ir 4 valandos. Praėjus 8 valandoms po poodinės injekcijos, APTT išlieka pailgi, po to palaipsniui normalizuojasi iki 24 valandos. Norimas APTT pailgėjimas 1,7–1,9 karto, palyginti su normaliomis vertėmis, buvo pasiektas skiriant poodį hirudino, kurio dozė buvo 0,3–0,5 mg / kg 2 arba 3 kartus per dieną (M. Verstraete et al., 1993). g.).

Norint sušvirkšti hirudino į veną APTT 1,5–2 kartus viršija normą, jo infuzijos greitis turėtų būti 0,02–0,05 mg / kg per valandą. APTT vertės gerai koreliuoja su hirudino koncentracija kraujo plazmoje, todėl manoma, kad APTT nustatymas yra tinkamiausias indikatorius laboratoriniam gydymui rekombinantiniu hirudinu (R. Zoldhelyi ir kt., 1993)..

Neseniai atsitiktinių imčių būdu atliktame tyrime buvo lyginamas rekombinantinio desulfatohirudino ir heparino veiksmingumas 246 pacientams, sergantiems ūmiu MI, vartojusiems trombolizinius vaistus ir aspiriną. 18-36 val. Po trombolizinio gydymo koronarinių arterijų infarkto nepraeinamumo dažnis pacientų, vartojusių hirudiną, grupėje buvo žymiai didesnis (97,8 proc., Palyginti su 89,2 proc., P = 0,01), o reokliuzijos dažnis buvo nereikšmingai mažesnis (1, 6%, palyginti su 6,7%; p = = 0,07) nei pacientams, gydytiems heparinu. Ligoninės stacionare 162 pacientų, gavusių hirudiną, grupėje buvo 11 mirčių arba pasikartojantis miokardo infarktas (6,8%), tuo tarpu 84 pacientų, gavusių hepariną, grupėje - 14 tokių atvejų (16,7%;

p = 0,02; S. Cannon ir kt., 1994). Taigi preliminarūs rezultatai rodo, kad rekombinantinis hirudinas yra veiksmingesnis tiesioginis antikoaguliantas nei heparinas ir gali būti perspektyvus kaip papildomas vaistas ūminio miokardo infarkto tromboliziniam gydymui..

Remiantis pakartotine angiografija, rekombinantinis hyodinas yra veiksmingesnis už hepariną, užkertant kelią trombų susidarymui vainikinėse arterijose pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga su nestabilia krūtinės angina (E. Topol ir kt., 1994)..

Įrodytas rekombinantinio hirudino (15-20 mg 2 kartus per dieną) poodinio vartojimo profilaktinis veiksmingumas pacientams, kuriems yra ortopedija ir yra didelė tromboembolinių komplikacijų rizika. Hirudiną vartojusių pacientų grupėje trombembolinių komplikacijų dažnis buvo mažesnis nei pacientų, vartojančių įprastinį ar mažos molekulinės masės hepariną (V. Erickson ir kt., 1993)..

Girugenas yra sintetinis hirudino analogas, kuris savo chemine struktūra yra dodekapeptidas. In vivo tyrimai parodė, kad pagal antitrombozinį aktyvumą hirugenas yra žymiai prastesnis už hirudiną ir hirulogą, todėl jo klinikinio vartojimo atsisakyta.

Hirulog yra grupė peptidų, kurie, kaip ir hirudinas, turi tiesioginio trombino inhibitoriaus savybes, tačiau sugeba surišti mažiau aktyvių trombino vietų. Labiausiai ištirtas vieno iš šių peptidų veiksmingumas yra hiruloga-1. Nustatyta, kad hirulogas gali būti naudingas gydant nestabilią krūtinės angina, po vainikinės angioplastikos ir pacientams po kelio sąnario transplantacijos, turintiems didelę tromboembolinių komplikacijų riziką..

Pastaraisiais metais buvo susintetinta daugybė oligopeptidų, turinčių tiesioginio trombino inhibitoriaus savybių. Pagal jų cheminę struktūrą juos galima suskirstyti į 3 grupes:

a) arginino dariniai (RRASK, argatrobanas, novastan ir DR-); b) benzamidino dariniai (tromstopas); c) lizino dariniai.

Šių oligopeptidų anti-trombino veikimo mechanizmai skiriasi. Taigi, RRASK yra negrįžtamas trombino inhibitorius, o argatrobanas yra grįžtamasis konkurencinis trombino inhibitorius. Klinikiniai tyrimai neseniai ištyrė intraveninio argatrobano veiksmingumą esant nestabiliai krūtinės anginai. Argatrobanas veiksmingai pašalino ir klinikinius, ir elektrokardiografinius miokardo išemijos pasireiškimus, tačiau nutraukus vaistų infuziją 9 iš 43 pacientų, krūtinės anginos priepuoliai atsinaujino (N. Gold et al., 1993). Tą patį nestabilios krūtinės anginos pašalinimo arba „reaktyvacijos“ reiškinį, kaip žinoma, aprašė R. Theroux ir kt. (1992) nutraukus heparino terapiją. "Reaktyvacijos" reiškinio mechanizmus nutraukus gydymą heparinu ar argatrobanu reikia papildomai ištirti, nes šis reiškinys nepasireiškė pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga ir nestabilia krūtinės angina po gydymo hirudinu ar hirulogu..

Dėl didelių tiesioginių trombino inhibitorių kainų, palyginti su heparinu (pavyzdžiui, 3 dienų intraveninio gydymo hirudinu kursas kainuoja daugiau nei 2 000 USD), jų klinikinio vartojimo sritis šiuo metu yra labai ribota..